Il Nobel per gli ingranaggi dell'orologio biologico

Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young sono i vincitori del Nobel per la Medicina 2017 con la loro scoperta dei meccanismi molecolari che regolano i ritmi circadiani del nostro organismo (e in generale di tutti gli organismi viventi). Sono, in sostanza, gli scienziati che hanno identificato i microscopici ingranaggi del nostro “orologio biologico”. Gli aspetti tecnici delle loro ricerche sono per iniziati, ma il lavoro che oggi è stato premiato a Stoccolma ci riguarda tutti da vicino e ha una lunga storia che è stata scritta da scienziati del Settecento come Dortus de Mairan, dell’Ottocento come Darwin e del Novecento come Frish.

Il ritmo circadiano è quello che ci fa alternare il sonno alla veglia e che direttamente o indirettamente controlla innumerevoli altre funzioni vitali. Dagli organismi più primitivi, passando per le piante, l’alternanza luce/buio si è impressa in ogni creatura vivente. La Mimosa pudica è una pianta studiata da Dortous de Mairan famosa perché ripiega le foglie al calare del Sole e le drizza all’alba. Noi non abbiamo foglie da aprire e chiudere ma di notte il cuore rallenta, la pressione del sangue si abbassa, il cervello richiede meno zucchero, e nelle prime ore del nuovo giorno il cuore accelera, la pressione sale e la temperatura aumenta. Ogni organo ha il suo orologio. Lo stomaco sa quando deve riempirsi, l’intestino quando deve svuotarsi, il fegato quando secernere la bile.

Luce e buio dirigono l’orchestra degli ormoni. All’alba l’adrenalina sale e il cortisolo tocca il valore massimo. Ci sono buoni motivi perché ciò avvenga al risveglio: l’adrenalina è coinvolta nella reazione “combatti o fuggi” decisiva per ogni essere vivente, il cortisolo agisce sulla quantità di zucchero nel sangue, la fonte primaria di energia. Alle 9 di mattina la melatonina cala, la noradrenalina aumenta: la prima è l’ormone del riposo notturno, la seconda regola la pressione del sangue e una quantità di altre funzioni. Fino a mezzogiorno si intensifica l’attività del sistema nervoso simpatico, una parte del sistema nervoso autonomo, cioè non controllabile dalla volontà, che agisce sul ritmo cardiaco, sulla dilatazione delle pupille, dei bronchi e delle coronarie, sulla produzione di acido cloridrico nello stomaco e altre funzioni fisiologiche. Nel pomeriggio, verso le 16, la pressione del sangue raggiunge il valore massimo, alle 18 la temperatura corporea incomincia a diminuire, seguita alle 20 dal battito del cuore e dalla pressione del sangue. Al calar della notte aumentano l’ormone della crescita e la prolattina (in piccola quantità l’hanno anche i maschi, influisce sul livello di testosterone e quindi sul desiderio sessuale) e avviene la secrezione della melatonina.

E’ chiaro: il nostro organismo nasconde un insieme di orologi a loro volta regolati da un orologio principale. Chiunque per un viaggio in aereo abbia saltato un po’ di fusi orari ha provato il jet lag: disturbi del sonno, cattiva digestione, difficoltà a concentrarsi in un lavoro. Volando da un continente all’altro scopriamo – a nostre spese – l’importanza del ritmo circadiano, dal latino circa diem, intorno al giorno.

Russell Van Gelder, dottorato di ricerca all’Università di Stanford nel 1994, ora docente alla Washington University di St. Louis (dove lavorò Rita Levi Montalcini), massimo esperto del settore, dei ritmi circadiani dà questa definizione: “oscillazioni autonome di sistemi viventi con una periodicità all’incirca di 24 ore in assenza di stimoli”, dove però stimoli traduce in modo incompleto l’inglese cues: potremmo dire stimoli di sincronizzazione o di “resetting”, un altro termine inglese, ma che l’informatica ci ha reso familiare. I ritmi circadiani persistono in assenza di stimoli esterni (ad esempio vivendo per settimane in una caverna) mentre la loro fase viene spostata da stimoli sincronizzatori (cues) come la luce o certi farmaci.

La vita si sviluppò sulla Terra in un ambiente governato dall’alternanza giorno/notte. E’ logico – ma anche stupefacente – che si siano trovati ritmi circadiani già negli antichissimi procarioti, cioè nei batteri più primitivi, organismi unicellulari nei quali non esiste ancora la distinzione tra citoplasma e nucleo. Dai procarioti agli eucarioti (gli organismi più evoluti, con nucleo di DNA), salendo dagli organismi unicellulari ai pluricellulari via via più complessi fino all’uomo, l’impronta circadiana è sempre conservata. A rigore però bisognerebbe distinguere tra ritmi circadiani (24 ore), ritmi ultradiani (ricorrenti nelle 24 ore e quindi con periodi più brevi, ma superiori a un’ora, come sonno/veglia, che nell’uomo in media sono rispettivamente di 8 e 16 ore) e ritmi infradiani, con durata di oltre 24 ore, come il ciclo mestruale.

Poiché gli occhi sono i nostri sensori di luce, è ovvio che siano loro a raccogliere il messaggio dell’ambiente e a battere il metronomo che dirige l’orchestra degli altri organi. Ma il meccanismo è più complesso di quanto sembra. C’è luce e luce, ci sono sensori e sensori.

Torniamo alla fisiologia umana. L’orologio biologico principale, quello che regola tutti gli altri, sta nella parte del cervello chiamata ipotalamo ed è il nucleo soprachiasmatico, SCN per i neurologi, un minuscolo grumo di appena 20 mila cellule nervose difficilmente visibile persino al microscopio, tanto che fino agli Anni 70 del secolo scorso i neurologi non erano neppure certi della sua esistenza. Il meccanismo del nucleo si è chiarito con esperimenti sul moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) e ora sappiamo che è diretto da 5 geni principali: period, timeless, cycle, clock e criptochrome, quello più direttamente collegato alla luce. Esperimenti eseguiti nel 1972 su topi e ratti da due gruppi di ricercatori indipendenti hanno dimostrato che se si distrugge il nucleo soprachiasmatico il ritmo sonno/veglia scompare. E se si trapianta il nucleo da un ratto all’altro, il ricevente prende il ritmo del ratto donatore.

Dal nucleo partono segnali che vanno alla ghiandola pineale. Chiamata anche epifisi, questa ghiandola è grande come un pisello, pesa mezzo grammo, sta nella parete posteriore del terzo ventricolo cerebrale – e produce la melatonina, un ormone con varie funzioni tra le quali c’è quella di indurre il sonno. A rigore, è inesatto dire che la melatonina è l’ormone del sonno. Piuttosto, è l’ormone del buio. La produzione di melatonina inizia al calar della sera, culmina durante la notte e cessa quando ci investe la luce dell’alba.

Nel 1911 all’Università di Monaco Karl von Frish, poi premiato con il Nobel per aver decifrato il linguaggio delle api, provò a illuminare un pescetto di acqua dolce, la sanguinerola, che per mimetizzarsi cambia colore quando è investita dalla luce. Scoprì così che, anche privato degli occhi, quel pesce continua a reagire alla luce cambiando colore e accertò che ciò era dovuto alla sua ghiandola pineale: fu una tappa decisiva nella esplorazione dei ritmi circadiani.

Il nucleo soprachiasmatico è pre-programmato per gestire cicli di 24 ore e 15-30 minuti: questo è il periodo che emerge negli esperimenti di lunga permanenza nelle grotte, facendo sì che poco per volta l’orologio biologico dello speleologo resti indietro rispetto all’ora solare. Perché il periodo pre-programmato sia più lungo del giorno solare rimane un enigma. Semmai dovrebbe essere più corto. Tre miliardi di anni fa la Terra ruotava su se stessa in 22 ore, il periodo di rotazione si è allungato per l’azione frenante esercitata dalle forze di marea della Luna. L’imprinting circadiano fu quindi di circa 22 ore mentre il nucleo soprachiasmatico scandisce un periodo tra 24,2 e 24,5 ore. Provvede la naturale alternanza giorno/notte a sincronizzare il ciclo-base del nucleo soprachiasmatico su 24 ore esatte evitando che orologio astronomico e orologio biologico divergano.

La cosa strana è che topi senza nervi ottici mantengono il ritmo circadiano: evidentemente coni e bastoncelli, i sensori di luce della retina, quelli che formano le immagini e le trasmettono via nervo ottico, non sono direttamente coinvolti nella sincronizzazione del nucleo soprachiasmatico. Esiste infatti – scoperta di pochi anni fa – un sistema indipendente dalla visione, una funzione della retina svolta da sensori che non sono né coni né bastoncelli: i criptocromi.

La scoperta di questo “terzo occhio”, che vede ma non forma immagini, fu pubblicata da Russell Van Gelder sulla rivista “Neuron” il 22 dicembre 2005. Con una tecnica innovativa basata su una fitta griglia di microelettrodi (4000 per centimetro quadrato), Gelder e il suo gruppo della Scuola di Medicina della Washington University avevano osservato che nel topo appena nato certe cellule fotosensibili della retina (del ganglio ipRGC individuato nel 2002 da Berson) sono già perfettamente funzionanti, mentre i primi bastoncelli (le cellule fotosensibili che formano immagini) compaiono 10 giorni dopo e ci vogliono quasi tre settimane perché la retina sia completamente formata e il topo possa vedere nitidamente il mondo. Le cellule del ganglio reagiscono ai segnali luminosi instaurando il ritmo circadiano tra il primo e il secondo giorno di vita del topo, ma anche dando il via allo sviluppo delle cellule propriamente visive nella retina. Pare quindi che il “terzo occhio” sia in realtà il primo in due sensi: è il primo a entrare in azione dopo la nascita ed è il primo evolutivamente, essendo sensibile alla luce ma ancora incapace di formare immagini.

Insomma, possediamo una sorta di “visione cieca” che non genera immagini, e tuttavia è in grado di inviare segnali precisi al nucleo soprachiasmatico. Ironia anatomica, come dice il suo nome, il nucleo è posto appunto sopra il chiasma ottico, cioè sopra il punto nel quale i due nervi ottici si incrociano per portare al cervello occipitale sinistro le immagini dell’occhio destro e al cervello occipitale destro le immagini dell’occhio sinistro.

Nell’uomo come nel topo, la “visione cieca” è affidata alle speciali cellule gangliari retiniche, che costituiscono solo da 2 al 5 per cento di tutte le cellule gangliari della retina. Sono queste cellule dalla forma particolare, più ramificata, i sensori di luce che inviano al nucleo soprachiasmatico le informazioni sulla luminosità dell’ambiente in cui ci troviamo. Anche i non vedenti, quindi, in realtà “vedono” in modo inconsapevole con questo sistema visivo inadatto a formare immagini. Ma inconsapevole è una parola troppo forte: esperimenti recenti dimostrano che i ciechi grazie al sistema delle cellule gangliari riescono a orientarsi, sia pure con molte incertezze.

Fonte: La Stampa - http://www.lastampa.it/2017/10/02/scienza/premio-nobel-per-la-medicina-a-hall-rosbash-e-young-i-pap-dellorologio-biologico-pPC3EhmlW4KrxGZq4rohsO/pagina.html